Ratlarda cisplatin nörotoksikasyonuna karşi naringin’in koruyucu etkilerinin patomorfolojik olarak araştirilmasi

Abstract

Cisplatin kötü huylu tümör tedavisinde yaygın olarak kullanılan kemoterapötik bir ajandır. Tedavi aşamasında birçok organ ya da sistemde mortaliteye varan istenmeyen etkiler oluşturmaktadır. Bunlardan biri de periferal nöropatidir. Naringin ise, daha çok narenciyelerde bulunan bitkisel bir flavonoiddir. Naringin’in antimutajenik, antimikrobial, antiflamatuar, kolestrol düşürücü, serbest radikalleri toplayıcı ve antioksidan etkileri gibi tedavi edici özellikleri vardır. Bu çalışma ile bitkisel antioksidan özellikleri olan naringinin, cisplatine bağlı olarak gelişebilecek yan etkilerini önlemede ya da azaltmada bir tedavi etkisinin olup olmadığı araştırılmıştır. Çalışmada 48 adet, 10-12 haftalık, 180-220 gr ağırlığında, erkek Sprague Dawley Rat 4 gruba ayrılmıştır. Kontrol grubuna gastrik gavaj (GG) yoluyla sadece fizyolojik tuzlu su verilmiştir. Cisplatin grubu intraperitoneal yolla (İ.P.) fizyolojik tuzlu su içinde çözülen 10 mg/kg cisplatine maruz bırakılmıştır. Cisplatin + Naringin grubunda ise 50 mg/kg naringin, 15 gün süreyle günde bir kez GG yolu ile uygulanmıştır. Bu esnada 5. günde 1 kere İ.P. yolla 10 mg/kg dozunda cisplatin verilmiştir. Naringin grubuna ise 50mg/kg naringin 15 gün boyunca günde bir kere GG ile içirilmiştir. Naringin ile tedavi edilen grupta; cisplatin uygulaması sonucunda ortaya çıkan beyin ve perifer sinir histopatolojisinde cisplatinin yol açtığı lezyonları azalttığı görüldü. Histopatolojik bulguların, biyokimyasal bulgular ile de uyumlu olduğu gözlendi. Elde edilen bu bulgular sonucunda naringinin ratlarda cisplatin nörotoksikasyonuna karşı yan etkilerini azaltmada destekleyici bir ajan olabileceği kanaatine varıldı.

Cisplatin is a widely used chemotherapeutic agent for the treatment of malignant tumors. During the treatment stages, it has undesirable effects on many organs or systems that may lead to mortality. One of these is peripheral neuropathy. Naringin, on the other hand, is a vegetable flavonoid that found mostly in citrus fruits. Naringin has antimutagenic, antimicrobial, anti-inflammatory, cholesterol lowering, free radical scavenging and antioxidant effects. The aim of this study was to investigate whether naringin, that has herbal antioxidant properties, has a therapeutic effect in preventing or reducing the side effects of cisplatin. In this study, 48 male Sprague Dawley rats weighing 180-220 gr were divided into 4 groups. Control group received only physiological saline by gastric gavage (GG). The cisplatin group was injected 10 mg / kg cisplatin dissolved in physiological saline by intraperitoneal (IP) route. In the Cisplatin + Naringin group, 50 mg / kg naringin was administered once daily for 15 days by GG route. Meanwhile, I.P. 10 mg / kg cisplatin was administered upto 5 days. In the Naringin group, 50mg / kg naringin was given once daily for 15 days by GG. After the histopathological examination of group that was treated with naringin, revealed that the neurotoxic effects of cisplatin on brain and peripheral nerves was decreased. As a result of these findings, it was concluded that naringin may be a supportive agent in reducing the neurotoxic and other side effects that may cause by the use of cisplatin.

KABUL VE ONAY...................................................................................................ii ÖNSÖZ……………………………………………………..………………………iii İÇİNDEKİLER..........................................................................................................iv ŞEKİLLER .............................................................................................................vii TABLOLAR............................................................................................................viii KISALTMALAR DİZİNİ.........................................................................................ix 1. GİRİŞ ....................................................................................................................1 2. SİNİR SİSTEMİ ...................................................................................................3 2.1 Merkezi Sinir Sistemi......................................................................................3 2.1.1. Beyin (cerebrum) .............................................................................4 2.1.2. Beyincik (cerebellum)......................................................................4 2.1.3. Beyin Kökü (caudex)........................................................................4 2.1.4. Omurilik (medullaspinalis)...............................................................5 2.1.5. Nöronlar ve Nöroglial Hücreler........................................................5 2.1.6. Nöronların İşlevsel Sınıfları..............................................................5 2.2 Perifer Sinir Sistemi.........................................................................................6 2.2.1. Gangliyonlar......................................................................................6 2.2.2. Perifer Sinirler ...................................................................................6 2.2.3. Perifer Sinir Sonlanmaları………………………………………….6 3. CİSPLATİN...........................................................................................................7 3.1. Cisplatin’in Biokimyası........................................................................7 3.2. Cisplatin’in Klinikte Kullanılması........................................................8 3.3. Cisplatin’in Genel Toksik Etkileri......................................................10 3.4. Cisplatin’in Nörotoksik Etkileri..........................................................12 3.4.1. Nöropatik Ağrı..........................................................................12 3.4.2. Nörotoksisite.............................................................................13 3.4.3. Nöropatiyi Önlemede................................................................15 3.5. Deneysel Hayvan Modellerinde Cisplatin..........................................15 4. NARİNGİN VE FLAVANOİDLER....................................................................18 4.1. Naringin ve Yapısı......................................................................................20 4.2. Naringin İçeren Bitkiler..............................................................................22 4.3. Naringin’in Koruyuculuk Etkisi ................................................................22 4.4. Naringin’in Hiperlipidemi Üzerine Etkisi..................................................23 4.5. Naringin’in Hipertansiyon Üzerine Etkisi..................................................23 4.6. Naringin’in Kemik Gelişimine Etkisi.........................................................23 4.7. Naringin’in Kardiyak Toksisitesi Üzerine Etkisi........................................24 4.8. Naringin’in Antioksidan Etkisi....................................................................24 4.9. Naringin'in Cytochrome P450’ye Etkisi......................................................25 4.10. Naringin’in Oksidatif Stres ve Serbest Radikal Hasar Üzerine Etkisi.......25 4.11. Naringin’in Kanser Üzerine Etkisi.............................................................25 4.12. Naringin’in Sinir Sistemi Üzerine Etkisi...................................................26 5. GEREÇ VE YÖNTEMLER..................................................................................27 5.1. Gereç................................................................................................... 27 5.1.1 Hayvan Materyali ..................................................................... 27 5.2. Yöntem............................................................................................... 27 5.2.1. Deneme Gruplarının Oluşturulması..........................................27 5.2.2. Örneklerin Toplanması............................................................ 28 5.2.3. Histopatolojik Yöntem..............................................................28 5.2.4. İmmunohistokimyasal Yöntem.................................................29 5.2.5. Biyokimyasal Yöntem ...........................................................29 5.2.6. İstatistiksel Analizler…………………………………………30 6. BULGULAR..........................................................................................................30 6.1. Biyokimyasal Bulgular.......................................................................30 6.2. Periferal Sinir Histopatolojik Bulguları..............................................33 6.3. Beyin Hippocampus Bölgesinin Histopatolojik Bulguları.................38 6.4. Immünohistokimyasal Bulgular.........................................................39 7. TARTIŞMA............................................................................................................43 8. SONUÇ...................................................................................................................47 ÖZET..........................................................................................................................48 SUMMARY................................................................................................................49 KAYNAKLAR...........................................................................................................50 ÖZGEÇMİ..…………………………………………………………………………61